冷凍干燥是一種使藥品在低溫低壓下除水的干燥工藝。冷凍干燥過程是一個費時而且昂貴的過程，而凍干過程中一次干燥又是冷凍干燥整個過程中耗時最長的階段。因此如何判斷干燥終點尤其是一次干燥終點是冷凍干燥工藝開發(fā)過程中的一個關鍵因素。另外，在一次干燥（即所有冰升華完之前）還沒有結束就升高隔板溫度，將導致制品的崩解或者熔化，對產品的質量產生不可預知的影響。

      通常采取階段式緩慢升溫的方法或者采用經驗式的固定時間。本篇文章將介紹現在實驗或生產過程中得到應用的一些一次干燥終點判斷的方法，如溫度探頭法、泄漏率法、動壓測量技術、露點法、重量測量法、可調諧半導體激光吸收光譜技術（TDLAS）、真空測量法，并對這些方法進行比較，來幫助凍干產品生產人員和實驗者選擇的一次干燥終點判斷方法。

一、溫度探頭法

       在一次干燥時，假設藥品中溫度探頭放置在冰晶最后消失的位置，則制品探頭溫度接近隔板溫度時可以代表西林瓶中冰晶的已經升華完畢，用此方法可以判斷一次干燥的終點。將熱電偶或熱電阻插入樣品中，在升華過程溫度恒定，當熱電偶（或熱電阻）所接觸的冰晶升華后，溫度就會迅速上升，但這反映的是局部溫度變化，在這之后要再延長10%-20%的時間，使整個物料中的冰晶都升華成水蒸氣逸出。

但該方法存在下述問題：

1. 首先由于傳感器插入樣品，當電流流過傳感器在加熱自身的同時也在加熱周圍的環(huán)境，影響了探頭周圍產品的結晶；

2. 其次探頭插入樣品使探頭周圍的溶液異相成核，結晶在有無傳感器時不同，傳感器周圍過冷度變小，帶有傳感器的小瓶總是首先冷凍，造成產品形成冰晶尺寸較大，水蒸汽通過干燥層阻力較小，在升華過程，升華速率較快，產品結構較粗糙，外觀不均勻；

3. 通常溫度探頭法無法檢測出一次升華過程的小瓶的干燥不均的

問題，且當制品溫度達到設定溫度時需要再延長時間不太確定，無法做到工藝的化；

4. 藥品生產過程要求干燥室內無菌，而溫度探頭的放置過程存在染菌風險。

二、泄漏率法

一般凍干機的凍干箱與冷阱之間均安裝有隔離閥門，閥門為蝶閥或蘑菇閥，在進行終點判斷時關閉此隔離閥門，通過前箱壓力升高值計算出泄漏率來判斷一次升華是否結束。

泄漏率計算公式為：L=（P1—P2) ×V/T

式中L—泄漏率

P1—結束測試時的壓力值；

P2—開始測試時的壓力值

V一箱體內的空余空間體積；

T一總的測試時間。

      壓力升作為一種的判斷手段被廣泛運用，但壓力升也存在一定的問題：首先，系統(tǒng)的泄露率不是一個常數，由于密封圈泄漏問題每次的測量都會不同（尤其在蒸汽滅菌后密封圈會發(fā)生老化變形）；其次箱體內的空余空間體積也是很難進行測定的，板層、軟管等體積很難精確確定，所以一般在只計算空箱的體積，難免會有誤差存在。

三、動壓測量技術

       具有外部冷凝器的凍干機在干燥室和冷凝室間安裝一個隔離蝶閥，周期性關閉隔離蝶閥使干燥室內壓力上升，通過壓力與時間的變化率計算殘余水分含量。由于干燥室內壓力的變化認為是水蒸氣分壓的變化，因此根據理想氣體定律，可計算出水分對時間的變化率，對其積分可得失去的含水量，進而得到近似殘余水分含量。

但壓力升高法對于凍干室的密封性、隔離蝶閥啟閉速度、凍干室內樣品最小裝樣量(凍干室內樣品升華界面總面積A與凍干室體積的比)等因素的嚴格要求。

并且在壓力上升過程中，產品有塌陷的危險(如果系統(tǒng)接近崩塌溫度)。

四、露點測試法

      露點指的是當濕空氣內水蒸氣水蒸氣分壓力Pv不變而環(huán)境溫度逐漸降低，繼續(xù)冷卻就會結露，對應于Pv的飽和溫度為露點。即td=f(Pv)。

水蒸氣分壓與露點呈一一對應的關系。冷凍干燥過程中干燥室內露點的變化就是水蒸氣分壓（水蒸氣含量）的變化。而干燥室內的水蒸氣含量的增量除了空氣的泄漏外主要是由于樣品中的水蒸氣不斷從干燥層逸出進入干燥室。露點曲線反映了凍干過程中干燥室內水蒸氣含量的變化趨勢。

但濕度傳感器探頭存在自身無法消毒又不能承受蒸氣消毒、價格昂貴的缺點。

五、重量測量法

      無論一次干燥還是二次干燥都是通過加熱使水蒸氣蒸發(fā)，物料質量減少的過程。可以用導熱性能好、適用低溫真空環(huán)境的材料作為傳感器元件，放在干燥室內測量物料的質量變化。通過其質量的變化來計算殘余水分的含量。

      稱重法的優(yōu)點在于它是一種最直接，且不依賴任何模型和經驗公式的檢測方法，這樣就可以最大限度地減小檢測的系統(tǒng)誤差。但該方法只針對單個物料，不適于大批量的工業(yè)生產并且安裝依賴凍干機的設計，因此成為阻礙其發(fā)展的一個重要原因。稱重法另一實現形式是通過機械臂將小瓶加蓋后移出干燥室，在真空條件下測量小瓶含水量。機械臂將特定位置的小瓶夾起后退到干燥室后部的真空室，之后關閉真空室和干燥室的小門，進行稱重，這也是國外比較常用的方法。但機械臂的使用又大大增加凍干機的制造成本。

六、可調諧半導體激光吸收光譜技術（TDLAS）

      可調諧半導體激光吸收光譜技術（TDLAS）利用半導體激光器的窄線寬和可調諧特性對氣體分子的特征吸收光譜進行快速的掃描和測量，實時反演出氣體流速、溫度、濃度和壓強等信息，該技術具有非侵入式，響應迅速，靈敏度高，抗干擾能力強、測量結果重復性好等優(yōu)勢。

     在凍干箱和冷凝器之間的管道上裝上一個激光發(fā)射器和一個接受器，對流經此管道的氣體進行實時分析，用來測量凍干箱體和冷凝器之間的管道水蒸氣濃度，當一次干燥結束時從前箱流到冷凝器的氣體水蒸氣濃度極低，以此來判斷一次干燥的終點。

七、真空測量法

      真空測量法是通過比較皮拉尼真空計與電容壓力計測量值進行判斷一次升華干燥終點的方法。在真空冷凍干燥過程中，凍干箱內壓力值是凍干過程中的一個重要過程參數。通常，在工業(yè)生產當中使壓力計對凍干箱內壓力進行測量。皮拉尼真空計是一種熱導式真空計，它根據氣體壓強降低引起氣體熱導率下降的原理，來確定真空計內的壓強。由于在真空條件下，氣體的熱導率不同，皮拉尼真空計性能曲線是因氣體種類而異。在一般情況下，是通過對空氣實測得到性能曲線，不能直接用于其他氣體。電容真空計是根據真空計中金屬薄膜電容器電容值跟壓力的關系來測定真空度的。電容壓力計測量的是氣體全壓力，測量的結果與氣體的種類無關。使用皮拉尼真空計和電容計在以空氣為主的真空條件下，測量真空壓力值接近，兩者比值接近1。

      在一次升華干燥過程中，凍干室內的氣體絕大部分是水蒸氣，其他不凝性氣體可以忽略不計。在二次干燥過程中，凍干室內的氣體絕大部分是不凝性氣體氮氣，水蒸氣可以或略不計。而熱導式真空計測量值跟氣體成分有關，在相同的真空壓力條件下，水蒸氣的熱導率是氮氣的1.6倍，因此在一次干燥過程當中，皮拉尼真空計測得值比電容真空計測得值高約為60%。在接近一次升華干燥終點時，凍干箱內部水蒸氣逐漸減少，不凝性氣體（以氮氣為主）逐漸增多，因此皮拉尼真空計測得壓力值隨著一次干燥過程的進行，逐漸在減小。當皮拉尼真空計測得值與電容真空計測得值接近時可以判斷一次干燥過程結束。但是由于皮拉尼真空計自身存在的一些性能缺點，限制了該方法的使用。皮拉尼真空計易出現老化現象，使其性能降低；皮拉尼真空計有較大的熱慣性，壓強改變時，其讀數會滯后一些時間；其受外界溫度的影響較大，必須安裝于不易受輻射或對流熱影響的地方。

小結

   目前冷凍干燥時間的長短尚有依賴經驗或者固定時間來控制，并且由于冷凍干燥的制品成本較高，為了保證產品質量，都會延長一次干燥時間，致使生產率降低。在上述說明的幾種一次升華終點的判斷方法中，制品溫度探頭法和泄漏率法在國內制藥企業(yè)中已經被廣泛應用，其他監(jiān)控儀器普遍存在價格昂貴且清潔消毒困難的弊端，我們也會持續(xù)關注相關技術的進展，將質量源于設計QbD的理念和*PAT技術引入至凍干設備和工藝之中。